2021年10月25日，齐鲁制药、上海汇伦舒更葡糖钠未获批准的消息不胫而走。加上之前就被否决的东阳光和江苏恒瑞，已经连续有4家企业在这个产品上败北。作为一个仿制药大国、强国，我国实力最强的一众明星药企接连在舒更葡糖钠这个肌松拮抗剂产品上马失前蹄，让人不禁疑惑和唏嘘。这究竟是为什么呢？怎么会出现这种状况呢？
但与此同时，我国有一家本土企业却通过自主研发，将下一代肌松拮抗剂的创新药推进到III期临床，为我国尴尬的医药局面扳回一城。据了解，该项目还是我国十二五、十三五、2020“重大新药创制”的支持项目！到底是哪家公司这么牛，有这等底气去挑战默沙东，去超越国内知名药企？它能否真正改变肌松拮抗剂的世界版图？带着这些问题，在丹桂飘香的十月，药时代团队来到美丽的杭州，独家专访了和记AG创始人、董事长兼首席执行官漆又毛博士。漆博士娓娓道来，向我们讲述了他的求学经历、创业之路和新药梦想。两个多小时的时间不知不觉就过去了，我们与漆博士一同穿越时空，回到了他成长、学习和创业的那个激情燃烧的年代，重温了和记AG发展壮大的光辉岁月。
英雄不问出处，求学不看出身
——实验“狂人”的进阶之路
漆又毛博士于1986年毕业于中国科学院上海有机化学研究所，1987 年至1990年在美国从事博士后研究。学霸、海归、高学历等光环下的漆博士不难让人联想到一条铺满鲜花的求学之路。
然而，通过访谈我们才知道漆博士也曾经历过学业中断的坎坷，也曾有过上山下乡、修铁路和挖煤矿等特别的经历。俗话说，是金子在哪里都会发光。漆博士在修铁路、挖煤矿时就展现出了优秀的品质和出色的领导能力。在矿区工作时，他与工友们打成一片，带领队伍连年获得红旗队的荣誉。此时的漆又毛同志可谓是年轻有为，被领导和工友们看好，有望成为全国最年轻的煤矿区长。就在这时，上面给矿里分配了唯一一个上大学的名额。经过层层筛选，最终人选落在了政治部主任的儿子和漆又毛同志之间。矿里为了留住人才，用美酒嘉肴盛情款待了漆又毛同志，并给出重点培养的承诺。然而，漆又毛同志最终还是选择去提升自己。进入大学后，漆又毛同学如饥似渴地学习。他一边学习专业知识，一边泡在图书馆博览群书。利用空余时间他几乎读完了图书馆的藏书。学校独具慧眼，重点培养，大学三年，漆又毛平时是学生，在师资不足时又是同学们的老师。毕业那年，同学们都踌躇满志，准备踏向人生下一段精彩的旅程。这时，学校分配到一个江西大学的推荐名额，热爱学习并且成绩遥遥领先的漆又毛同学自然是非常希望得到这个名额。但让人遗憾的是，他因为出身的原因没有在首轮获得推荐。好在学校领导对他的表现非常了解，所以在公布结果的时候，漆又毛同学惊喜地发现自己获得了推荐！在那个出身决定命运的年代，漆又毛同学用实力证明了知识和勤奋能改变命运！进入江西大学后，漆又毛一边努力学习化学知识，一边做起了教辅的工作。江西大学先进的教研设备让他大开眼界。在大多数人还没见过电视机的时候，江西大学化学系分析教研室就已经开始通过制作漆又毛老师的示范实验录像给大学生上课。这也让漆又毛萌生了去更好的地方读研的想法。经过与校方沟通，他获得了一次尝试的机会。结果，一试即中！他考上了中国科学院上海有机化学研究所，师承袁承业教授！出于对新事物的好奇，漆又毛同学选择了难度更大的有机合成方向。“我喜欢把一个没有的东西创造出来！”，他对袁老师说。这种对新鲜事物的好奇和追求一直贯穿在他之后的学习和工作中。袁老师分配给他一个研究课题——《氨基磷酸的合成方法》。漆又毛同学通过查阅英文文献和开展试验度过了最初的一段时间。不久后，实验就突飞猛进地推进起来。出于对实验的热爱，他开始没日没夜地摸索化学反应。有时候同学在实验室看见他，都不知道他是早上刚来，还是昨晚没有回去。再后来，一个通风橱已经不能满足他的需求，他便开始使用两个、三个、四个……彼时，中国刚刚改革开放，社会发展水平还不是很高。中科院上海有机所能够为每个研究员配备一个通风橱是件很难得的事情。大家也很珍惜来这里学习和实验的机会。时间一长，漆又毛同学超快的实验速度和异乎常人的实验成果引起了一些质疑。研究二室介入，让漆又毛暂时回家休息，数据核查进行了三天。核查结果显示，所有数据均真实有效，连小数点都没有错！同学们对于这个核查结果感到非常震惊，且发自内心的佩服，袁老师则非常欣慰。三年后，漆又毛同学硕士毕业，之后又顺利成为了袁老师的博士生。博士毕业时，漆博士一共合成了约200个全新的化合物！再后来，这些化合物被国外药商打包购买。虽然没有分到一分钱，但漆博士得知这个消息后依然非常开心！因为他知道自己的成果得到了认可。俗话说，天才=99%的勤奋+1%的天赋，这句话形容漆博士再合适不过了。漆博士的父亲，在20世纪30年代便留学法国，师从著名的诺贝尔奖获得者居里夫人，被居里夫人誉为“有前途的东方少年”。然而，由于身体的原因，这位东方少年不得不中途选择与科学分手，留下一生的遗憾。好在漆博士在化学这条道路上走得很顺利，还拿到了博士学位，算是弥补了父亲的遗憾。博士毕业后，漆博士再次受到幸运女神的眷顾！美国弗吉尼亚大学为了纪念在本校第一个获得“金钥匙”的中国博士留学生袁开基（即袁承业的父亲），在本校毕业100周年，给了中方一个推荐留学生的名额。漆博士幸运地获得了这个名额，并且还获得了默沙东公司提供的每年1.7万美元的奖学金。多年之后，漆博士对此依然怀有感恩之心，甚至把这份感情体现在公司的名字中。当时分配给他的课题是海风藤活性成分的提取。在订购完实验所需的层析柱和溶剂后，他便一头扎进了实验室。这次，他一呆就是七天七夜！博后导师T.Y. Shen教授，原默沙东技术副总裁，中途知道这件事后感到非常震惊，表示从没见过如此努力的学生！之后每天，教授都会携夫人带着鸡肉、香肠到实验室来看望漆博士。学校的其他学生也慕名而来，一睹这位传说中的“实验狂人”。功夫不负有心人，他最后得到了2g的提取物——海风藤酮，纯度高达90%！产量比预期高出整整一倍！他用这些样品进行了化学修饰，获得了一系列可用于筛选的衍生物, 顺利开展了血小板活化因子PAF受体拮抗药理实验。由于实验进度超预期，实验提前完成。漆博士受导师推荐去往加州大学戴维斯分校开展第二段研究，这次课题内容是天花粉蛋白的解析，水解和相关短肽合成。在这里以及后来的美国基因实验室（Genelabs），他先后完成了天花粉蛋白的切断、活性测试、固相合成等工作。并且，他还申请了抗病毒、抗血栓、增强免疫等方面的10多项专利。作为奖励，美国基因实验室以美国杰出人士的名义帮漆博士申请了绿卡，并且向他提供了一份终生offer！因为希望接触药物研发更多环节的工作，漆博士后来加入了Pharmagenesis Inc.，从事雷公藤活性成分的提取和衍生物的设计合成。同样，这段工作也取得了丰硕的成果。PG490-88作为雷公藤提取物中最有名的一个衍生物，已被斯坦福大学证实具有P53相关的抗癌活性。漆博士正是这个活性成分的发现者以及专利发明人。目前该衍生物已在美国、欧洲、日本等多个国家和地区进行临床研究[1]。
回国、创业，均为追寻新药梦
——和记AG的创立与成长
时间一晃来到1997年，漆博士来到美国已经有10余年，看到当时中国的药物99%都是仿制药，能不能做一个中国自己创造的新药呢？带着这种梦想，漆博士回到了祖国，来到当时的国有大厂担任总工程师。然而，创新药在当时的中国好比沙漠中的种子，缺乏萌发的土壤。新药研发人员不仅面临资金的缺乏，还面临企业战略保守等问题。俗话说，挫折是弱者的绊脚石，却是强者的垫脚石！在慎重考虑之下，漆博士决定辞职出来自己创业！2000年10月25日，他成立了一家自己的公司——杭州和记AG。漆博士提出的理念是：“明日之药，康泽生命”。之所以提出这个理念，是因为发现“今日之药”的三分毒性，公司希望发明安全、有效的“明日之药”，并且以默沙东作为公司学习的标杆！
成立之初，公司一边探索自己的创新路一边帮助客户做仿制药。十年间，公司为客户成功完成了约100个项目的NDA工作。这些工作也为和记AG的创新药发展起到了重要的推动作用。公司一方面培养了自己的研发人才，同时还积累了大量的合作资源。2008年，当舒更葡糖钠在欧洲获批上市，但在美国因为不良反应申请受阻时，漆总知道和记AG的机会来了！
战略清晰，未来可期
——一个羽翼渐满的Biotech公司
冰冻三尺非一日之寒，技术的积累也非一年半载的事情。自2000年10月以来，和记AG已经走过了21个春秋。作为和记AG的领头人，漆总已经在糖化学领域深耕30余年，对该领域有极深刻的理解。基于公司独有的AMCDx平台，和记AG聚焦神经、心脑血管领域，旨在填补国内外相关领域的空白。
漆博士向药时代介绍，和记AG主要产品为奥美克松钠（Aom0498）。它是公司自主研发的中国唯一、全球唯二的靶向肌松拮抗剂，适应症为全麻手术中拮抗甾类非去极化肌松药罗库溴胺、维库溴胺等引起各种程度的神经肌肉阻滞。根据《中国药理学与毒理学杂志》的报道，
据了解，全球首个且唯一上市的选择性肌松拮抗剂——舒更葡糖钠于2008年在欧洲率先上市，但因不良反应的原因，直到2015年底才被美国FDA批准，并于2018年首次进入我国。相关数据显示，舒更葡糖钠自上市以来销售额连年攀升。2018-2020年期间，国内销售额分别为0.08亿元、0.71亿元、1.66亿元，国外销售额分别为9.17亿美元、11.31亿美元和11.98亿美元[3]。以舒更葡糖钠2020年销售额计算，奥美克松钠的市场至少有10亿美元。舒更葡糖钠国内仿制申报竞争异常激烈，2018年之后提交上市申请的企业有19家之多。从申报进度来看，排序靠前的企业有东阳光、江苏恒瑞、齐鲁制药和上海汇伦。然而，根据最新消息，以上4家企业均未被批准。出现这种尴尬局面的原因至少有两点，一部分源自舒更葡糖钠合成工艺中产生的n个杂质，另一部分可能源自舒更葡糖钠的原料环糊精。根据dailymed网站公布的舒更葡糖钠BRIDION?（sugammadex）说明书[4]，患者报告的主要不良反应有头痛、恶心、呕吐、过敏性休克、低血压、心动过速等。这生动形象地阐释了“是药三分毒”古训。对于仿制药企业来说，这是一个很难跨越的障碍。这也是导致诸如恒瑞、齐鲁、东阳光这样的大企业也纷纷折戟的原因。可喜的是，和记AG走了一条与众不同的道路。和记AG的奥美克松钠首先在分子水平上对环糊精进行结构修饰，是新的化学分子实体；其次，临床I期、II期的结果显示奥美克松钠具有良好的安全性、有效性。根据公司官网，公司已于2021年6月启动III期临床。药时代获悉，最快的一个III期临床已完成入组约60%，预计年底完成第一个III期适应症的入组。除了消除过敏、心动过缓等不良反应外，和记AG还将水针剂型改为冻干，大大增加了药物在存储与运输过程中的稳定性。除此以外，和记AG的管线中还有镇静、脑梗/心梗、脑神经损伤、肿瘤药引起的腹泻等适应症的在研大产品。可谓家底非常丰厚！ Aom0765为ICU镇静用药，具有起效快、苏醒快、安全性高三大特点，可用于ICU镇静、麻醉诱导、麻醉维持。全球约有64亿美元的市场，2个竞品当中有心血管的安全性问题。如若上市，Aom0765凭借心血管安全性的优势，在60+亿的市场上，定能切得一块大蛋糕。脑梗和心梗
2013年，卒中流行病学调查显示，中国的脑梗塞发病率和死亡率是全球最高的，甚至比欧美国家早10年发病[5]。据了解，心梗在我国也是常见疾病，每年新发心梗60万例，死亡率在30%以上。据统计，氯吡格雷2020年销售额为20亿美元，阿司匹林2020年销售额为18.6亿美元，奥扎格雷2020年销售额为5137万美元。
Aom0315被证实作用于新靶点，具有新的机理，总体效果优于氯吡格雷。Aom0315的出现有助于缓解脑梗、心梗的被动局面。因为克服了竞品的出血风险，Aom0315也备受业界关注。
新冠肺炎肺栓塞
截至2021年11月4日，全球共有约2.5亿人被确诊为新冠肺炎[6]。2020年5月21日新英格兰医学杂志（NEJM）报道了美国7例covid-19尸体解剖结果，发现患者肺部伴有广泛的微血栓，肺栓塞发生率是流感的9倍。据GlobalData公司推测，这一疾病治疗市场规模将由2015年的28亿美元增长到2025年的37亿美元。现有的研究显示Aom0317具有显著的抑制血栓形成和溶栓作用，且无出血风险。如果Aom0317成功获批，和记AG就能为患者带来更优的治疗方案。
脑卒中导致的神经损伤
根据《中国脑卒中防治报告（2015）》，脑卒中在中国为第一位死亡原因，且患病率呈上升趋势。即使抢救及时，也会给脑部神经带来不可逆转的伤害。根据调研，全球脑保护剂化学药品市场增长较快。2019年市场规模超过350亿美元。我国2019年市场规模超过600亿，较2018年增长11.5%，预计2023年达到1000亿元左右。据统计，仅有丁苯酞及依达拉奉在国内销售，尚未在海外获得许可。Aom0319是一款全新作用机理的脑神经保护产品，正准备中美双报，也是一款值得期待的产品。
肿瘤化疗引起的腹泻
小鼠口服Aom0207可以显著降低化疗药引起腹泻发生率。药代研究表明Aom0207经肠道直接排出，不能入血，安全性较好。Aom0207作为化疗的辅助用药，理论上在全球可拥有150亿-200亿美元的市场规模。从公司研发管线可以看出，产品均是自主研发，具有全球权益，与当下通过引进获得产品的方式，形成鲜明对比。由于自主研发需要更多的资源，更多的时间，因此较少的企业采用这种发展模式。和记AG的发展，好比医药界的一股清流！
随着“一致性评价”、“集中采购”的强力推行，越来越多的企业转型做创新药。然而，大部分企业依然还局限于仿制药“买”和“卖”的思路，比如思考“license in需要花多少钱”、“药品上市能赚多少钱”的简单问题。像和记AG这样十年磨一剑，通过自主研发拥有自主知识产权产品的企业，实在是少之又少。在漆总的带领下，和记AG已拥有发明专利30项，研发一类新药10多个。秉持着研发创新药的情怀，漆博士放弃国外的高薪以及绿卡身份，放弃国有大厂总工程师的工作，自己创办和记AG。今年8月，和记AG完成3亿元B轮融资，让企业走上发展的快车道！随着管线的推进、人才队伍的壮大以及生产基地的布局，和记AG将以崭新的形象登陆科创板，相信它一定会如同对标企业——默沙东一样，成为一家伟大的企业！和记AG从一个3人小组发展壮大到准科创板企业，与漆总的情怀与战略选择密不可分。漆总自主创新30余年，没有走license in模式，而是一步一个脚印带领公司搭建“AMCDx平台”，成为区别于其他药企的核心竞争力。这也是和记AG敢于探索医药无人区的实力和勇气所在。
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